抗血小板薬のエビデンスと位置付けは？

アスピリンのエビデンスが抗血小板薬の中で最も豊富

北川　討論前半では，抗血小板薬の位置付けや併用療法について意見交換したいと思います。まずPatrono先生，アスピリンの位置付けを概説していただけますか。

表

Patrono　アスピリンの有効性と安全性を確認した研究としては，2002年に発表された国際共同研究ATT（Antithrombotic Trialists' Collaboration）のメタ解析が最もよく知られています。
　この研究では，心筋梗塞（MI）既往，急性MI，脳卒中/一過性脳虚血発作（TIA）既往，脳梗塞急性期，糖尿病などの高リスク患者を対象とした，287の無作為化比較臨床試験の成績が解析されました。その結果，投与の対象や期間はさまざまでしたが，アスピリンをはじめとする抗血小板薬群の主要血管イベント発生率は，プラセボ群と比べて有意に低いことが判明しました。アスピリンと他の抗血小板薬の比較では，有効性に有意な差は見られませんでした。要するにアスピリンは，急性期から慢性期まで，脳・心血管疾患既往例および他の高リスク例の血管イベント予防に有用であると示唆されました。
　こうしたエビデンスに基づいて，2006年の米国心臓協会/米国脳卒中協会（AHA/ASA）の脳卒中予防ガイドラインは，非心原性脳梗塞/TIA既往例の脳・心血管イベント再発予防薬として抗血小板薬を推奨（表）。初期治療にはアスピリン，アスピリン＋徐放性ジピリダモール，クロピドグレルが適応となると明示しました。ACCP（米国胸部疾患学会）も，まったく同じ評価を下しています。

アスピリンを中心に個々の患者背景を踏まえた処方を

北川　おのおのの抗血小板薬の選択については，どのような指針が示されていますか。

Patrono　先述したAHA/ASAガイドラインは「アスピリン以外の抗血小板薬の選択に関しては，エビデンスベースの推奨をするための十分なデータが得られていない」と指摘。個々の患者のリスク因子や薬剤の忍容性，その他の臨床的特徴を踏まえて薬剤を選ぶべきと付言しています。
　アスピリンが使えない場合，クロピドグレルの使用が考慮されます。しかし，アスピリン服用中に虚血性脳血管イベントに見舞われた患者への対処法は確立していません。アスピリンの増量や他の抗血小板薬への変更，併用療法が試みられていますが，それらのベネフィットは証明されていません。

北川　現時点ではアスピリンのエビデンスが最も豊富ですが，その安全性についてはどう評価されますか。

Patrono　われわれは最近，低用量アスピリン療法を受けている男性患者を対象に観察研究を行い，上部消化管合併症は80歳以上の高齢患者，消化管潰瘍の既往患者に好発することを報告しました（N Engl J Med 353:2373, 2005）。

北川　合併症のリスクは，剤形によっても異なる可能性があります。例えばアスピリン腸溶錠を用いると，消化管障害が軽減されるとの調査結果が示されています。ただ，やはり高齢などで上部消化管障害が特に懸念される場合は，アスピリンと抗潰瘍薬を併用することも検討すべきではないでしょうか。

Patrono　消化管障害の既往例には，合理的と考えられます。しかし残念ながら，その有効性を検証する無作為化試験は行われていません。

抗血小板薬の併用療法を要する症例は？

CAS周術期は血栓の回避に抗血小板薬の併用が不可欠

北川　では，次に抗血小板薬の併用について議論したいと思います。脳神経外科では，どのようなケースに併用することが多いでしょうか。

吉村　頸動脈ステント留置術（CAS）などが多いと思います。血管内にステントなどの異物を留置するので血栓が生じる危険性が高く，単剤使用例では急性閉塞を来すことがあると報告されており，われわれも経験しているからです。併用期間は症例ごとに異なりますが，頭蓋内出血の合併を招きかねない長期併用は避けます。術後 1 〜 3 か月の併用後は，アスピリン単剤に切り替えています。

北川　内科治療ではどうですか。

古屋　アスピリン服用中に血管イベントが再発した場合，まずは患者の服薬コンプライアンスを確認するようにしています。アスピリンの効果が不十分と疑われる一番の原因は，コンプライアンスの不良にあるからです。服薬状況に問題がなければ，アスピリンと他の抗血小板薬の併用を考えます。重篤な副作用が生じない限り，特に頸動脈や脳主幹動脈に狭窄性病変を伴う場合，併用を継続しています。

Cockroft　米国では併用療法を受けている患者の大多数が，単独療法での再発例です。併用療法を行う場合，自施設の脳卒中内科医の多くはアスピリン＋徐放性ジピリダモールを第一選択としています。われわれ外科医は，吉村先生が説明されたように，CAS周術期の併用療法は必須と考えています。

併用療法を行う場合は出血リスクに細心の注意が必要

北川　今お話しいただいたように，外科でも内科でも抗血小板薬の併用を要することがあります。一方で併用時は，出血リスクの増大が懸念されます。

Patrono　そうですね。AHA/ASAガイドラインは，アスピリンとクロピドグレルを併用すると出血リスクが高まるため，脳梗塞/TIA例での両薬の日常的併用を推奨していません。近年報告された，種々の大規模臨床試験成績を踏まえた判断と言えます。同ガイドライン発表後に公表されたBhattらによる大規模臨床研究でも，抗血小板薬の併用群の有効性は単独群と統計学的に有意差がなかった半面，中等度以上の出血は併用群で有意に多いことが示されました（N Engl J Med 354: 1706, 2006）。

黒田　出血リスクは，単独療法でも特に高齢患者で高まりますから，併用療法を行う際はいっそう注意を要します。そのような患者は，同時に消化管障害の高リスク者であることも考慮しなくてはなりません。

北川　国立循環器病センターの先生方は今春，前向きコホート研究の結果を報告されましたね。

山本　私の施設の脳内科グループでは，循環器疾患既往後に抗血栓薬を内服している患者約4,000例を平均19か月観察しました。抗血小板薬の単独・併用，抗凝固薬の単独・併用の4 群に分けて検討すると，重篤な出血合併症は抗血小板薬併用群で明らかに増え，その発症頻度は抗凝固薬単独群と同等でした。
　この研究に参画し，2 年近く外来で出血有無を問診する経験を通じて，その実態が見えてきました。問診の重要性を再認識するとともに，以前に増して抗血小板薬の併用に神経を使うようになりました。脳・心血管イベント予防の基本は，抗血小板療法だけでなく高脂血症などの治療も進め，リスク因子を多面的に管理していくことであると考えています。

北川　抗血小板薬の併用効果を検討した大規模臨床試験の成績から，併用群での出血合併症は，併用期間が長くなるほど非併用群と比べて多くなり，短ければ両群間の差は小さい傾向がうかがえます。血管イベント発生後の高リスク期，例えば半年間などに限定して併用療法を行うことについては，どのように考えられますか。

Patrono　確かに短期間に限ると，出血合併症は少なく見えます。しかし短期間では，イベント発生数そのものが少ないため，両群間の差が判然としないとも考えられます。短期併用の安全性を信じるに足るエビデンスも十分でないと思います。

CEA/CAS周術期の抗血小板療法の実際は？

CAS施行前後はアスピリンベースの併用療法を進める

井上　続いて討論後半に移ります。最初のトピックは，頸部脳血管の外科的治療時の抗血小板療法です。序論としてCockroft先生，米国の現状を解説していただけますか。

図1

Cockroft　2007年に米国心臓学会財団（ACCF）と血管治療関係の 4 学会が発表した，CAS周術期の抗血栓療法に対する見解を紹介します（図 1）。
　まずCAS施行前は，アスピリンとクロピドグレルの併用を少なくとも 4 日間続けることを推奨しています。アスピリンは81〜325mg/日，クロピドグレルは開始時300〜600mg，以後75mg/日を投与します。ただ実際の臨床では，ほとんどのCAS適応例には既にアスピリンが処方されています。
　一方，施行時は抗血小板療法を中止し，ヘパリンの静注に切り替えます。その際，ACT（活性化全血凝固時間）を250〜300秒に維持します。そして施行後は，アスピリンとクロピドグレルの併用を再開。通常クロピドグレルは最低30日間，アスピリンは無期限に継続投与します。経過観察は，頸動脈超音波法によりCAS施行後30日以内，半年時点，その後は年 1 回のペースで行います。
　なお，CAS適応の判断をめぐっては今も議論が続いています。「適応あり」と合意されているのは，CAS施行前に頸動脈・前頸部手術を受けていたり，頸部放射線治療歴があったりする場合に限られます。麻酔に関係する心血管リスク因子や，頸動脈内膜剥離術（CEA）のリスク因子である年齢に関しては，明確な合意が得られていません。またCAS適応例が，必ずしも保険適用例に一致しないという問題もあります。

井上　米国と同様，日本でもCASやCEAを実施する場合，血栓症を回避するため，一般に抗血小板薬が投与されます。しかし日本では，その使い方は医師や施設によって異なるのではないでしょうか。

黒田　CEA施行患者の場合，たいてい抗血小板療法を既に受けていますから，われわれは基本的に施行前日まで同じ抗血小板療法を続行しています。中止するのは，施行当日の朝だけです。

井上　CASの場合はどうでしょうか。

吉村　CAS施行例は心合併症などによる高リスクの症例が多く，施行前に循環器内科医と協議しながら抗血小板療法を行っています。多くの場合，施行前はアスピリンにクロピドグレルを併用します。施行後も 1 〜3 か月は両薬を併用し，その後はアスピリン単独に切り替えています。

CEA施行例では対側病変も考慮し抗血小板療法を継続

井上　日本でもアスピリンをベースに併用療法を進めるのは共通認識になってきていますが，アスピリンに追加する薬剤については定見がないのが現状です。血栓予防と出血リスクの兼ね合いを考慮し，適切な追加薬を見極めていく必要があります。
　また，CAS/CEAを要する患者は冠動脈疾患を有することが非常に多く，最近は冠動脈にDES（薬剤溶出ステント）が留置されている患者も増えてきています。DES留置患者には抗血小板療法を強力かつ長期に続ける必要がありますが，この点についてはどう考えられますか。

吉村　現在日本で使えるDESの種類は欧米ほど多くありませんが，術後慢性期に急性閉塞を来す例が年間0.5％程度あります。しかもDESの導入当初は，特に主幹部に留置されるケースが多く，突然死を来すこともありました。このため，外科手術に際しても「抗血小板薬の併用療法を休止しないでほしい」と強く要望されることがありました。しかし最近では，あえてベアメタルを用いて抗血小板薬を減量あるいは中止できる状態に導き，後に他の手術を施行しうる余地を残しておく工夫もなされているようです。

井上　患者の状態を見極めて治療法を選択することが重要というわけですね。では，CEA施行部の対側に中等〜高度狭窄が見られる場合は，どのようなことに注意されていますか。

黒田　対側に狭窄を有するCEA施行例を長期観察すると，数年以内に対側の病変が進展してくることが多いです。いずれ対側にもCEAあるいはCASが必要になってくるわけで，日本でも最近そうした例が増えてきています。ですから，CEA施行後も抗血小板療法をしっかりと継続し，半年置きにMRAなどの画像検査を行い，経過を観察し続けることが重要であると考えています。

井上　頸動脈狭窄病変というのは片方だけでは完結しませんので，対側病変も考慮しながら治療を進めていく必要がありますね。

アスピリンレジスタンスの臨床実態は？

すべての血管イベント再発≠アスピリンレジスタンス

井上　さて，最後にアスピリンレジスタンス（抵抗性）について議論を深めたいと思います。Patrono先生，近年このテーマへの関心は特に臨床家の間で高まっていますね。

Patrono　まるで「流行」しているかのように論じられています。実際，PubMed（インターネットの科学情報検索サイト）で関連文献を探すと，1,000件以上検出され，2006年だけでも150件ほど発表されています。ところが，アスピリンレジスタンスの定義や臨床的意義，評価法は確立されていませんので，何が「事実」なのかが判然としていません。

井上　われわれは，どのような点に留意して理解すべきでしょうか。

図2

Patrono　従来アスピリンレジスタンスとは「アスピリンの効果が発揮されない状態」として，次のような点が注目されてきました。(1)血栓性合併症が防げない。(2)出血時間の延長が見られない。(3)血小板凝集能測定などの血小板機能検査で予想される効果が示されない。
　要するにアスピリンレジスタンスの概念には，臨床的な側面と生化学的な側面が混在しています。抗菌薬などのドラッグレジスタンスと異なり，きわめてあいまいなのです。特に大きな誤解を招くのは(1)の考え方であり，これは本来「治療の失敗」と解すべき現象です。血栓を来すのは，単にアスピリンが効いていないからでしょうか。
　アスピリンの脳・心血管イベント抑制効果は，患者のイベント発生リスクが高いほど発揮されますが，プラセボ比の相対イベント抑制率は概して25％程度です（図 2）。換言するとアスピリンを用いても，4 件のイベントのうち 3 件は再発を免れないと推定されます。降圧薬や高脂血症治療薬の抑制効果も同様です。アテローム血栓は複数の因子が関与して形成されるため，アスピリンのみで予防しうるイベント件数には限界があります。血栓性合併症の原因をすべてアスピリンに求めるのは，明らかに誤りというわけです。
　また"アスピリンレジスタンス"に関する報告を見ると，小規模試験で 1 回限りの血小板凝集能の測定結果に基づいて抵抗性の有無を評価している例が少なくありません。血小板凝集は変動しやすく，その測定結果を指標とする判断に臨床的意義があるとは思えません。

井上　一見アスピリンレジスタンスの症例と思われても，リスク全体の管理状況を吟味したうえで，その真偽を見定める必要があるということですね。

古屋　私どもの施設では，アスピリン服用中に血管イベントが再発した際，アスピリン以外の要因として，高血圧や糖尿病，脂質異常症といった生活習慣病がきちんと管理されていたかを見直しています。同時に治療開始時の診断が正確であったか，念のためチェックするようにしています。当初アテローム性血栓と判断されても，後に心原性の要素が見出されることがありますので，注意しています。

黒田　アスピリン服用患者の背景はさまざまです。冠動脈疾患や腎機能不全，ASO（閉塞性動脈硬化症）などを抱えていたり，無症候性で頭蓋内血管の狭窄が進行していたりする例も少なくありません。そのような場合は血管イベントが再発しやすく，一概にアスピリンレジスタンスと判断することはできません。

血小板凝集能検査に基づく判定に専門学会は否定的

井上　実際，アスピリンを服用しているにもかかわらず再発した場合，どのように対応されますか。

山本　日本人対象のエビデンスがあまりにも少ないため，アスピリンに他の抗血小板薬を追加すべきか，他薬に変更すべきか，ほとんどの臨床家は手探りの状況下で判断していると思います。自主臨床研究などを積み重ねながら，エビデンスを構築していくことが期待されます。

吉村　われわれの施設では，再発した患者に入院してもらい，しっかりと全身をチェックして再発原因を探るように努めています。その結果，喫煙などを含むリスク因子の管理や服薬コンプライアンスも良好ということであれば，患者と相談しながら抗血小板薬の変更または短期併用を行うことにしています。

井上　やはり現時点ではエビデンスが乏しいため，患者とのコミュニケーションの充実を図りながら慎重に対応していくとしか言えませんね。

Cockroft　将来エビデンスが蓄積されても，この問題の答はおそらく複数になると思います。リスク因子の再評価および管理状況の確認を前提とし，患者ごとに最適な治療を考慮していくことになるでしょう。

井上　それから日常臨床において，そもそもアスピリンの抗血小板作用をどう評価すればいいのかも大きな課題です。先ほどPatrono先生は，血小板凝集能の測定に否定的見解を示されましたが。

Patrono　血小板凝集能測定結果は，アスピリンレジスタンスを判断する根拠になりません。ACCPやESC（欧州心臓学会），ISTH（国際血栓止血学会）は血小板凝集能検査を行うことも，その結果に基づく治療変更にも反対する立場を表明しています。私自身は，アスピリンの抗血小板作用についてはこれを直接反映するトロンボキサン（TX）A₂の安定加水分解物である，TXB₂ の血清濃度が妥当な評価基準になると考えています。

北川　アスピリンの効果判定に有用なバイオマーカーを見出すには，多様な視点からアプローチする必要があると思います。血清TXB₂濃度のほか，例えば血小板活性化に伴って上昇する可溶性CD40リガンド濃度，脳梗塞急性期に経頭蓋超音波検査で検出されるmicroembolic signal（微小栓子シグナル）なども検討対象になります。さらにアテローム血栓症と炎症の関係が最近注目されているので，アスピリンの抗炎症作用も忘れてはなりません。

井上　対処法や評価法は今後の検討課題ですが，臨床上アスピリンレジスタンスのみが大問題になるケースは非常に少ないと考えられます。本日の議論を通じて，個々の患者が抱えるリスク因子を把握したうえで，管理・治療戦略を考えることが重要であると確認できたと思います。
　ありがとうございました。